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多重選擇性鹵醇脫鹵酶催化劑的創制與應用

鄭裕國院士團隊柳志強教授在《Angew. Chem. Int. Ed.》發表手性生物硝化領域突破性進展

來源:生物工程學院 張曉健發布時間:2022-07-29
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手性β-硝基醇是最為重要的硝基化合物之一,是多種醫藥中間體、生物活性物質和精細化學品合成的關鍵手性砌塊。手性β-硝基醇的綠色制造技術已成為國內外科學家共同關注的熱點研究領域。

近日,我校生物工程學院鄭裕國院士團隊柳志強教授聯合遵義醫科大學陳永正教授、萬南微教授團隊通過定向基因挖掘獲得了一株新型鹵醇脫鹵酶,提出了酶分子活性中心鹵素結合域靜電勢調控底物構象理論,建立了生物硝化過程精準控制新策略,實現了手性β-硝基醇高化學選擇性、高區域選擇性和高立體選擇性的高效制備。相關研究成果以“Identification and structure analysis of an unusual halohydrin dehalogenase for highly chemo-, regio- and enantioselective bionitration of epoxides”為題,發表于化工領域國際頂級期刊《Angewandte Chemie International Edition》。我校在讀博士研究生王慧慧為論文第一作者,柳志強教授為通訊作者,與我校合作多年的遵義醫科大學陳永正教授、萬南微教授為論文主要作者。研究得到了國家重點研發計劃項目和國家自然科學基金等項目的支持。

手性β-硝基醇的合成長期依賴于動力學拆分、不對稱還原和不對稱Henry反應三條技術路線,均需采用硝基官能化底物,原料價格昂貴,合成工藝復雜,已不能滿足綠色化學的發展要求。以廉價原料出發直接硝化制備手性β-硝基醇的新合成技術具有重要研究價值與應用前景。

鹵醇脫鹵酶可以催化鄰鹵醇脫鹵形成環氧化物,也可以催化親核陰離子(如N3-CN-OCN-等)介導的環氧開環反應,生成對應的β-取代醇。以鹵醇脫鹵酶為催化劑,以環氧化物與亞硝酸鹽為底物,通過N-親核開環反應制備手性β-硝基醇具有原料價格低廉、反應條件溫和、環境相容性好等突出優勢,但已報道的鹵醇脫鹵酶選擇性差,難以實現手性β-硝基醇的精準合成。

柳志強教授長期從事手性醫藥化學品的生物不對稱合成研究,具有豐富的理論知識與實踐經驗。他帶領課題組跳出傳統的酶篩選改造思路,深入探索反應過程的化學選擇性、區域選擇性和立體選擇性三重控制原理,建立定向基因挖掘策略,獲得一株來源于Acidimicrobiia bacterium的新型鹵醇脫鹵酶HHDHamb。提出酶分子活性中心鹵素結合域靜電勢調控底物構象理論,通過HHDHamb的晶體結構與分子對接模擬,發現鹵醇脫鹵酶的鹵離子結合區域靜電勢改變了NO2-的結合構象,導致NO2-的N原子和O原子與底物環氧環的空間距離差異,進而影響N-親核進攻與O-親核進攻的選擇性,實現了酶的N-進攻開環化學選擇性、α-區域選擇性與S-選擇性的協同控制。在此基礎上,進一步構建了pH 5.2 和0.5 ℃的極端生物不對稱硝化反應體系,有效抑制了β-硝基醇的消旋化,手性β-硝基醇的分離產率和光學純度分別達到41%和>99% e.e. (R),實現了手性β-硝基醇的高效、低成本精準合成。


 

鹵醇脫鹵酶選擇性生物硝化分子機制

 

鄭裕國院士團隊長期致力于生物有機合成技術的創新與應用,主動對接“碳達峰、碳中和”、“健康中國2030”等國家戰略,著力進行大宗醫藥營養化學品的綠色生物制造關鍵技術開發,取得系列突破性成果,創造了良好的經濟、社會與環境效益,受到學界、產業界的廣泛關注。在此項工作中,團隊深入解析了鹵醇脫鹵酶化學選擇性、區域選擇性和立體選擇性控制原理,成功構建了一種高性能選擇性鹵醇脫鹵酶催化劑的發現方法,建立了生物硝化制備手性β-硝基醇的酶法合成新策略,豐富了手性C-N鍵的酶催化構筑方法,為手性β-硝基醇類化合物的綠色生物制造技術展示了良好的研發與應用前景。

 

論文信息:Hui-Hui Wang, Nan-Wei Wan, Run-Ping Miao, Cheng-Li He, Yong-Zheng Chen, Zhi-Qiang Liu* and Yu-Guo Zheng. Identification and structure analysis of an unusual halohydrin dehalogenase for highly chemo-, regio- and enantioselective bio-nitration of epoxides. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202205790.


全文鏈接:https://doi.org/10.1002/anie.202205790


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