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登上《細胞》(Cell)!浙工大團隊揭示帕金森癥的關鍵致病機理

來源:文 綠色制藥協同創新中心 黨委宣傳部 圖 盧純福 姜旭濤 湯斯維 朱昱寧發布時間:2022-06-24
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隨著人類總體壽命的延長,神經退行性疾病對人類健康的威脅日益加劇。帕金森癥(Parkinson’s Disease,PD)作為最常見的一種神經退行性疾病,它的致病機理一直不甚明確,相關風險基因如何誘發帕金森癥已成為當前科學界和醫學界的研究熱點。

近日,我校長三角綠色制藥協同創新中心溶酶體新藥研發團隊與美國密歇根大學徐浩新教授團隊合作,找到了溶酶體維持其酸性環境的關鍵通道蛋白并揭示了其與帕金森癥的潛在關聯。研究發現,作為帕金森癥風險基因的TMEM175是定位于溶酶體的氫離子激活的氫離子通道,其突變是可能誘發帕金森癥的關鍵因素之一。

相關研究成果以“Parkinson’s Disease-Risk Protein TMEM175 Is a Proton-Activated Proton Channel in Lysosomes”為題,于6月23日發表在《Cell》期刊上,這是我校科研成果首次登上《Cell》。我校溶酶體新藥研發團隊博士后胡美欽博士為論文第一作者和共同通訊作者、李平博士為論文共同一作、馮興華博士為論文主要作者,與我校合作多年的美國密歇根大學徐浩新教授為通訊作者。


溶酶體內氫離子過剩危害巨大

我校團隊發現氫離子的“泄洪閘”

溶酶體作為細胞中重要的酸性細胞器,是細胞內的“垃圾處理站”。它特殊的酸性環境(pH 4.6)和其所包含的多種酸性水解酶可以實現對細胞內大分子、受損細胞器等“垃圾”的降解和再利用,溶酶體的降解再利用功能對細胞的正常生長和功能至關重要。為了研究溶酶體內的酸性環境的維持方式,細胞生物學家們早先已發現一條向內輸送氫離子的通道——溶酶體膜上的氫離子泵V-ATPase。


“如果V-ATPase不停地工作導致溶酶體內pH值過低(< 4.6),溶酶體膜上是否存在相應的離子通道來介導氫離子流出溶酶體?也就是幫助溶酶體內過剩的氫離子‘泄洪’?”從事溶酶體離子通道多年研究的徐浩新教授開始思考這一問題。徐教授在傳統膜片鉗技術的基礎上大膽創新,發明了溶酶體膜片鉗技術。這一技術成功實現了對溶酶體膜上離子通道電流的直接記錄,大大推進了對溶酶體上離子通道的研究,所以直接記錄氫離子通道電流也變得可能。


我校溶酶體新藥研發團隊與徐浩新教授團隊展開深入合作,利用溶酶體膜片鉗技術,通過表達篩選的方法,發現了氫離子“泄洪閘”——TMEM175,這就是科學家們找了幾十年的溶酶體氫離子通道。“在先前的研究中,TMEM175被認為只是溶酶體膜上的一種鉀離子通道”。胡美欽博士介紹道,該研究顯示,在溶酶體生理條件的酸性環境(pH 4.6)下,TMEM175對氫離子和鉀離子的通透性為五萬比一,通俗地講就是流過TMEM175通道的離子,約5萬個之中只有一個鉀離子,剩余全部是氫離子。更為重要的是,這個“泄洪閘”非常“智能”,只有當溶酶體腔內的酸性過高時(pH<4.6),它才會被打開,這讓溶酶體內的pH值能達到一個動態平衡。經過一系列進一步的驗證,研究團隊終于確認:TMEM175是一個溶酶體上被氫離子激活的氫離子通道(lysosomal, proton-activated, proton-permeant channel,LyPAP)。


“泄洪閘”的功能受損

可能是導致帕金森癥關鍵因素之一

在上述重大發現的基礎上,研究團隊進一步尋找TMEM175與帕金森癥的潛在關聯。此前,全基因組關聯研究(GWAS)揭示,某些與溶酶體功能密切相關基因的突變與帕金森癥的風險高度相關,其中約20%的帕金森癥有TMEM175的突變,這一前期發現為團隊的后續研究提供了方向和思路。

為此,研究團隊開始探索“泄洪閘”即TMEM175功能受損誘發帕金森癥的潛在機制。研究發現,溶酶體膜上的V-ATPase與TMEM175協同作用,通過調控氫離子的泵入和流出,實現了溶酶體內氫離子濃度的動態平衡亦即穩定的pH,從而保證其正常的生理功能(圖1)。而當TMEM175出現突變,功能下降時,會造成溶酶體酸性過高,溶酶體降解功能減弱等后果,從而導致細胞代謝產物在溶酶體的累積,造成細胞的損傷,進而誘發帕金森癥等神經退行性疾病。這一結論也在帕金森癥的神經細胞模型和小鼠模型上得到了驗證(圖2)。

我校長三角綠色制藥協同創新中心溶酶體新藥研發團隊自與徐浩新教授團隊合作以來,已共同在《Nature》子刊和《Cell》子刊,以及《PNAS》《eLife》《PLoS Biology》等多個高水平期刊上發表重量級學術論文12篇,成果受到了學界、業界和社會的廣泛關注。而在此項工作中,團隊經過長期堅持不懈、細致、嚴謹的溶酶體研究,敏銳地抓住了重要線索,終于完整地揭開了TMEM175不為人知的重要功能,揭示了其誘發帕金森癥的潛在機理,為細胞生物學教科書添上了一個扎實的新段落。

團隊科學家們告訴我們,目前不少團隊正在研發用于調控溶酶體離子通道包括TRPML1和TMEM175在內的靶向藥物,將來可能用于預防和治療與溶酶體代謝降解相關的神經退行性疾病,如帕金森癥、阿爾茨海默病等。



V-ATPase和TMEM175協作維持溶酶體正常pH值


TMEM175缺失小鼠更易被纖維樣的α-突觸核蛋白誘導產生PD的一種標志物——路易小體


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